|
Сложность: 3 Классы: 6,7,8 |
 Прислать комментарий |
Содержание
Условие
Ботин Д.А. Даны две последовательности: 2, 4, 8, 16, 14, 10, 2 и 3, 6, 12. В каждой из них каждое число получено из предыдущего по одному и тому же закону.
а) Найдите этот закон.
б) Найдите все натуральные числа, переходящие сами в себя (по этому закону).
в) Докажите, что число 21991 после нескольких переходов станет однозначным.
Решение
а) Закон можно угадать, заметив, например, что пока число однозначное, оно удваивается, а потом — вроде нет. А то, что 10 переходит в 2, наводит на мысль, что удваивается не само число, а сумма его цифр. Итак, искомый закон обнаружен: »Удвоенная сумма цифр».
Конечно, это не доказательство в строгом математическом смысле этого слова. Например, так можно »доказать», что число шестьдесят делится на все числа. Действительно, 60 делится на 1, на 2, на 3, на 4, на 5, на 6… Однако для решения задачи требуется только найти »достаточно простое» правило, следуя которому можно получить такую последовательность. А умение увидеть, почувствовать закономерность (что требовалось в данной задаче) не менее важно для математика, чем умение строго рассуждать! Если вы найдёте какой-нибудь другой (но тоже »достаточно простой») закон, дающий две последовательности 2, 4, 8, 16, 14, 10, 2 и 3, 6, 12, напишите, пожалуйста, нам (а на олимпиаде такое решение тоже было бы засчитано!).
б) См. решение задачи 5 для 5-6 классов.
в) Заметим, что если число не меньше, чем трёхзначное, то его сумма цифр меньше самого числа. Значит, число будет уменьшаться, пока не станет двузначным или однозначным. Остаётся единственная опасность: попасть в »неподвижную точку» — 18. Но это в нашем случае невозможно, так как исходное число не делилось на 9 (докажите строго следующее свойство нашего закона получения одних чисел из других: если некоторое число делится на 9, то и число, из которого оно получено, тоже делится на 9).
Ответ
а) Удвоенная сумма цифр; б) 18.
Источники и прецеденты использования
| олимпиада | |
| Название | Математический праздник |
| год | |
| Год | 1991 |
| класс | |
| 1 | |
| Класс | 7 |
| задача | |
| Номер | 5 |
Накопительный счёт
Вы переводите деньги на бессрочный счёт, а банк ежемесячно начисляет вам на них процент, пока вы пользуетесь его услугами. При этом ограничений на движение средств нет. Но и процент обычно невысокий.
Срок получения прибыли: от одного месяца.
Риски: практически никаких, если обращаться в проверенный банк и не давать данных доступа к онлайн-банкингу посторонним.
Депозит
Вы кладёте деньги в банк на фиксированный период и получаете за это проценты. Обратите внимание на соотношение сроков и процентов при плавающей ставке по депозиту. Иногда бывает, что, например, на год положить деньги в банк выгоднее, чем на полгода, но менее выгодно, чем на полтора.
Доходы от депозита в зависимости от условий договора можно обналичивать ежемесячно или приплюсовывать к основной сумме, чтобы потом получить все деньги одновременно. Обратите внимание на наличие капитализации: в этом случае проценты прибавляются к основной сумме ежемесячно, и затем на них тоже начисляются проценты.
Если накоплений много, разнесите сумму по разным банкам так, чтобы на каждом депозите лежало не более 1,4 миллиона — именно эта сумма застрахована на случай банкротства финансового учреждения.
Срок получения прибыли: от одного месяца, но выгоднее выбирать более продолжительный период.
Риски: практически никаких, если обращаться в проверенный банк и не давать данных доступа к онлайн-банкингу посторонним.
Образование
Рискованный способ, при котором вам сначала придётся попрощаться с накоплениями во имя потенциального светлого будущего. Прежде чем инвестировать в образование, стоит взвесить все за и против, составить перечень должностей, на которые вы сможете претендовать, выяснить среднюю зарплату на них.
Если все выкладки выглядят оптимистично, стоит попробовать. Но только в том случае, если вы готовы пахать. Тогда есть шанс быстро вернуть накопления и начать их приумножать.
Срок получения прибыли: от нескольких месяцев до нескольких лет.
Риски: высокие, если вы не готовы вкладывать ничего, кроме денег, и плохо изучили профессиональный рынок.
Недвижимость на стадии строительства
Покупка квартиры на стадии котлована может увеличить накопления на 50–70%. Именно такую доходность, по данным Какую доходность могут принести инвестиции в новостройки РБК, имеют инвестиции в новостройку.
Но прибыльные вложения — рискованные вложения, поэтому надо ответственно подойти к выбору застройщика, чтобы не пополнить ряды обманутых дольщиков. Обратите также внимание на инфраструктуру района: если место плохое, есть вероятность не найти покупателя.
Срок получения прибыли: несколько лет.
Риски: высокие, если связаться с непроверенным застройщиком, и ниже среднего, если выбрать добросовестную компанию.
Недвижимость для сдачи в аренду
Будьте готовы к тому, что это очень долгосрочная инвестиция. Покупаете квартиру за 2 миллиона и при арендном платеже без коммунальных услуг в 20 тысяч рублей возвращаете накопления только через 8 лет.
Но при этом у вас в собственности есть квартира. Правда, данные Индексы цен на вторичном рынке жилья по Российской Федеpации Росстата говорят, что в последние три года снижается стоимость всех типов квартир за исключением элитных. До этого недвижимость стабильно росла в цене.
Срок получения прибыли: первые деньги — через месяц, окупаемость — через несколько лет, но у вас будет квартира, которую можно продать.
Риски: ниже среднего, если тщательно выбирать объект недвижимости и проверять арендаторов.
Акции
При инвестировании в акции есть смысл не складывать все яйца в одну корзину и приобрести ценные бумаги нескольких компаний. Это даёт возможность хотя бы сохранить накопления, если стоимость части ценных бумаг резко пойдёт вниз.
Учтите, что дивиденды по обычным акциям могут и не выплачивать. Обратите внимание на более дорогие привилегированные акции, которые имеют приоритет при распределении прибыли.
При выборе брокера, который будет представлять вас на бирже, проверьте наличие у него государственной лицензии от Центробанка (до 2013 года — от Федеральной службы по финансовым рынкам), а у его компании — регистрации в России.
Срок получения прибыли: через год — по дивидендам, в любое время — после продажи.
Риски: высокие, если не разобраться в вопросе.
Облигации федерального займа
Облигации — долговой инструмент с фиксированной доходностью. В случае с облигациями федерального займа (ОФЗ) государство берёт у вас взаймы, затем возвращает вложенные деньги и благодарит вас процентами. Рыночные ОФЗ можно приобрести у брокера. Их срок и доходность различаются, поэтому подробности надо уточнять для каждого выпуска облигаций конкретно.
В 2017 году Минфин выпустил Об облигациях федерального займа для физических лиц (ОФЗ-н) «народные» облигации, купить которые можно в ВТБ и Сбербанке, но и продать можно только им же. Доходность заявлена на уровне в 8,5% годовых в среднем за 3 года. По трёхлетним депозитам средневзвешенная ставка составляет 4,85% Средневзвешенные процентные ставки по привлечённым кредитными организациями вкладам (депозитам) физических лиц и нефинансовых организаций в рублях .
Срок получения прибыли: в зависимости от срока облигации.
Риски: практически никаких, если вы не ждёте банкротства государства.
Индивидуальный инвестиционный счёт
Индивидуальные инвестиционные счета (ИИС) были введены в 2015 году как инструмент для привлечения россиян к долгосрочному инвестированию в ценные бумаги. Вы зачисляете на него деньги обязательно в рублях, но не более миллиона «О внесении изменений в статьи 10.2-1 и 20 Федерального закона О рынке ценных бумаг» от 18.06.2017 N 123-ФЗ в год, и можете вкладываться в акции и облигации.
С ними всё понятно, но ИИС позволяет получать доход, даже если просто хранить на нём деньги без движения. Вы можете оформить налоговый вычет до 52 тысяч рублей ежегодно.
Сроки получения прибыли: от трёх лет; если забрать деньги раньше, налоговый вычет придётся вернуть.
Риски: выше, чем у депозита, при достаточно низкой доходности, так как инвестиционный счёт не страхуется Агентством по страхованию вкладов.
ETF-фонд
Вкладывая деньги в биржевой фонд, вы приобретаете долю принадлежащего ему набора акций разных компаний. Это вполне соответствует требованию о разных корзинах, но облегчает задачу инвестору, так как вам предлагают уже сформированный пакет.
Чем больше компаний в портфеле ETF-фонда, тем больше шансов, что вложения будут приносить хотя бы небольшой, но стабильный доход.
Срок получения прибыли: в зависимости от политики фонда.
Риски: чем больше портфель, тем меньше риски.
Чужой бизнес
Те, кто любит рисковать и доверяет интуиции, могут вложиться в стартап или инновационную технологию. Если проект выстрелит, инвестиции вернутся в большем размере.
Но риски очень высоки, большинство компаний прогорает. Поэтому не стоит вкладывать последнее или заработанное очень тяжёлым трудом. Ну и не забывайте, что финансы любят рациональность. Придётся перелопатить большой объём информации, чтобы понять, какая отрасль в тренде и имеет шансы на успех, а что изначально не стоит внимания.
Срок получения прибыли: несколько лет.
Риски: высокие.
Исходное время удвоения простатспецифического антигена: клиническое и прогностическое значение у больных раком
предстательной железы
Г.М. Жаринов, О.А. Богомолов
ФГБУРНЦРХТМинздрава России, Санкт-Петербург
Контакты: Олег Алексеевич Богомолов urologbogomolov@gmail.com
Цель исследования — оценить клиническое и прогностическое значение времени удвоения простатспецифического антигена (ВУПСА), определенного до начала лечения, у больных раком предстательной железы (РПЖ).
Материалы и методы. У 912 пациентов с РПЖ, подвергавшихся гормональной и лучевой терапии, до начала лечения определено ВУПСА. Изучена связь ВУПСА с распространенностью и степенью дифференцировки опухоли, исходным уровнем простатспецифического антигена (ПСА), а также возрастом и уровнем образования больных. Оценено влияние ВУПСА на выживаемость больных РПЖ после гормонолучевого лечения.
Результаты. Выявлена зависимость между исходной динамикой концентрации ПСА и степенью опухолевой прогрессии. По мере увеличения распространенности, снижения дифференцировки и нарастания исходной концентрации ПСА скорость роста ПСА увеличивалась. С увеличением возраста и уровня образования пациента ВУПСА уменьшалось. Подтверждено прогностическое значение ВУПСА у больных РПЖ, подвергнутых комбинированному гормонолучевому лечению. По мере увеличения скорости роста ПСА выживаемость достоверно снижалась.
Ключевые слова: рак предстательной железы, время удвоения простатспецифического антигена
G.M. Zharinov, O.A. Bogomolov
Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies, Ministry of Health of the Russian, St. Petersburg
Key words: prostate cancer, prostate specific antigen doubling time
Введение
Простатспецифический антиген (ПСА) — глико-протеин, вырабатываемый секреторным эпителием предстательной железы (ПЖ) и обеспечивающий разжижение эякулята . В то же время ПСА является опухолевым маркером, определение которого в сыворотке крови проводится для диагностики и мониторинга течения рака предстательной железы (РПЖ). Динамика нарастания концентрации ПСА может быть описана математически различными способами. Среди прочих показателей время удвоения ПСА (ВУПСА) — потенциально наиболее полезный параметр. ВУПСА учитывает экспоненциальный характер роста опухолей и требует логарифмического анализа . Использование ВУПСА в отличие от абсолютного значения
ПСА может приблизить к пониманию биологического «поведения» рака, т. е. опухолевой прогрессии .
В настоящее время ВУПСА рекомендовано использовать в нескольких случаях : при биохимическом рецидиве после проведенного радикального лечения с целью прогнозирования опухолеспецифической выживаемости , для отбора кандидатов в группу активного наблюдения , а также для определения необходимости начала лечения пациентов, выбравших наблюдение .
Уровень ПСА без учета других клинических данных не является фактором прогноза. Вместе с тем хорошо известно, что исходный уровень ПСА тесно коррелирует с распространенностью РПЖ; рост ПСА после радикального лечения служит основным крите-
рием рецидива опухоли; динамика концентрации ПСА в ответ на лечение отражает эффективность терапии . Тем не менее в качестве показателя скорости опухолевого роста изменение кинетики уровня ПСА не рассматривается.
Представляется целесообразным определение ВУПСА до начала лечения для получения информации об агрессивности РПЖ, прогнозировании результатов лечения и оказания помощи в выборе тактики лечения. По этой проблеме имеются противоречивые данные. Одни авторы заявляют о наличии прогностической значимости исходной кинетики ПСА в определении общей и безрецидивной выживаемости у больных после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и радикальной простатэктомии (РПЭ) . Однако другие исследователи эти данные опровергают .
Цель исследования — изучение клинического и прогностического значения ВУПСА, определенного до начала лечения, у больных РПЖ, подвергавшихся комбинированному гормонолучевому лечению.
Материалы и методы
В работе оценены результаты лечения 912 больных РПЖ, подвергшихся гормональной (ГТ) и лучевой терапии (ЛТ) в ФГБУ РНЦРХТ в период с 1994 по 2012 г. Критериями включения пациентов в исследование являлись:
1) морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы ПЖ;
2) наличие по крайней мере 2 измерений ПСА, выполненных с интервалом от 1 до 4 мес до начала лечения;
3) отсутствие приема пациентом препаратов, искажающих истинное значение ПСА (ингибиторы 5-а-редуктазы и т. п.);
4) положительное значение ВУПСА (нарастание концентрации ПСА крови при повторных исследованиях).
У выбранной группы пациентов было определено ВУПСА до начала лечения. Расчет ВУПСА проводили в соответствии с принятыми рекомендациями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center по формуле:
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
ВУПСА = ln2 (t2—11)/{ln — ln },
где t1 и t2 — 2 последовательных момента времени, в которые определялись показатели ПСА .
Клиническая значимость ВУПСА определялась путем сопоставления данного критерия и параметров, характеризующих состояние опухоли (распространенность; сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисо-на); исходный уровень ПСА — максимальное значение ПСА, послужившее основанием для биопсии и постановки диагноза), а также с показателями исходного состояния больных (возраст, уровень образования).
ДЛТ осуществлялась на линейных ускорителях электронов тормозным излучением с граничной энергией от 6 до 18 МэВ. У больных локализованным РПЖ проводили локальное облучение органа-мишени (ПЖ и семенные пузырьки) с разовой очаговой дозой (РОД) 3 Гр, суммарной очаговой дозой (СОД) 54—57 Гр (эквивалентная доза 66—70 Гр). При местно-распространенных формах РПЖ проводили ежедневное облучение в 2 этапа. На 1-м этапе в поле облучения кроме мишени включали регионарные лимфатические узлы (ЛУ). При наличии документированного поражения ЛУ облучение проводилось с РОД 2 Гр до СОД 46—50 Гр, при профилактическом облучении — до СОД 40—44 Гр. На 2-м этапе осуществляли локальное облучение. При генерализованных формах РПЖ с метастатическим поражением костей таза программу ДЛТ начинали с сегментарного этапа облучения, с РОД 2 Гр до СОД 20 Гр, далее проводили локорегионарное и локальное облучение в соответствии с приведенными выше режимами. При генерализованном метастатическом поражении скелета, сопровождавшемся выраженным болевым синдромом, пациентам проводили системную ЛТ 89-Бг-хло-ридом.
ГТ у большинства (79 %) больных проводилась с использованием различных аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенных препаратов. Части (21 %) пациентов в качестве метода ГТ была выполнена двусторонняя орхидэктомия.
За пациентами осуществлялось динамическое наблюдение с интервалом в 3 мес в течение первого года, далее каждые полгода. При невозможности регулярного наблюдения или неявки больного в определенные сроки периодически звонили по телефону, отправляли письма по месту жительства, беседовали с родственниками пациента. По состоянию на 1 июля 2013 г. (контрольная точка) информация имелась обо всех пациентах исследовательской группы.
Для определения прогностической значимости оценена корреляция между ВУПСА и общей выживаемостью. Была проведена процедура кластеризации (выделения однородных групп) с использованием классификационного признака в виде ВУПСА. В качестве меры подобия использовался коэффициент Жаккара. В качестве метода кластеризации применялся метод К-средних. Больные с учетом распространенности опухоли были разделены на подгруппы, соответствующие медленному и быстрому ВУПСА. Для каждой подгруппы в программе Statistica v. 7 (StatSoft, Inc., 2002) были построены кривые выживаемости с использованием метода Каплана—Майера. Различие кривых оценивали с помощью log-rank-теста. Для сравнения независимых выборок определяли U-крите-рий Манна—Уитни. При значениир < 0,05 разница считалась статистически достоверной.
Результаты
При сравнении ВУПСА и исходного уровня ПСА также выявлены достоверные различия (р < 0,00001). С увеличением значений ПСА медиана ВУПСА уменьшалась.
В табл. 2 отражены результаты сравнения ВУПСА и некоторых характеристик исходного состояния больного. В возрасте до 59 лет медиана ВУПСА состав-
Таблица 1. ВУПСА и характеристики опухоли
Показатель Число пациентов, п % Медиана ВУПСА, мес Р
Индекс Глисона: < 6 265 36,4 20,8 (7,4-63,4) 7 242 33,2 9,0 (3,0-27,3) 8-10 222 30,5 3,85 (1,3 ± 15,4) < 0,00001
Исходный уровень ПСА, нг/мл: 193 21,2 36,3 (14,4-98,1) < 10,0 357 39,1 13,2 (4,9-39,4) 10,1-30,0 232 25,4 4,5 (1,9-17,5) 30,1-100,0 130 14,3 1,5 (0,8-4,6) > 100,1
Показатели ВУПСА в зависимости от уровня образования пациента также были статистически достоверно различными (р < 0,001). С увеличением лет обучения пациента медиана ВУПСА увеличивается.
Таблица 2. ВУПСА и характеристики исходного состояния больного
Показатель Число % Медиана ВУПСА р
пациентов, п (IQR), мес
Возраст:
< 59 159 17,4 5,5 (1,4-17,5)
60-69 404 44,3 9,0 (2,5-25,4) < 0,01
70-79 322 35,3 18,4 (3,8-52,6) *
> 80 27 3,0 18,6 (7,6-63,3)
Образование,
ученая степень:
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
доктор наук 61 6,7 36,0 (6,0-114,6)
кандидат наук 75 8,2 22,6 (8,3-92,5)
высшее 471 51,6 10,4 (2,9-29,5) ** < 0,001
среднее
специальное 133 14,6 10,0 (3,3-33,4)
среднее +
незаконченное
среднее 172 18,9 3,9 (1,4-20,0)
*р = 0,35в группах сравнения 70—79и > 80лет;
** р = 0,67в группах сравнения «высшее» и «среднее специальное».
Для оценки прогностического значения ВУПСА больные с учетом распространенности опухолевого поражения были разделены на подгруппы медленного и быстрого ВУПСА. В табл. 3 приведены характеристики данных групп пациентов. Подгруппы больных в пределах одной степени распространенности статистически достоверно отличались друг от друга (р < 0,01).
Рис. 1-3 иллюстрируют корреляцию между ВУПСА и выживаемостью. В группе больных локализованным РПЖ кривые выживаемости для подгрупп с быстрым и медленным ВУПСА статистически достоверно отличались друг от друга (р < 0,01, ^-гапк-тест). Подобные тенденции наблюдались у больных генерализованным РПЖ. Медиана выживаемости в подгруппах быстрого и медленного ВУПСА составили 23,4 и 49,1 мес соответственно. У пациентов с местно-рас-пространенным РПЖ кривая выживаемости для медленного ВУПСА не достигала уровня медианы. Отличие от подгруппы быстрого ВУПСА было достоверным (р < 0,01, ^-гапк-тест).
Обсуждение
Прогностическая значимость исходной кинетики ПСА у больных РПЖ, подвергавшихся РПЭ или ДЛТ, была представлена в публикациях нескольких иссле-
Таблица 3. Характеристика групп больных РПЖс учетом распространенности опухоли
Показатель Группа больных Р
Медленное ВУПСА Быстрое ВУПСА
Локализованный (n = 360)
219 141
Медиана ВУПСА (IQR), мес 53,1 (29,1-119,7) 5,2 (2,8-9,3) p < 0,01
Медиана выживаемости, мес 151,2 77,8 log-rank-тест, p < 0,01
Местно-распространенный (n = 276)
n 177 99
Медиана ВУПСА (IQR), мес 26,6 (13,2-58,5) 3,0 (1,4-4,9) p < 0,01
Медиана выживаемости, мес Не достигнута 69,3 log-rank,p < 0,01
Генерализованный (n = 276)
n 111 165
Медиана ВУПСА (IQR), мес 9,8 (5,2-18,7) 1,3 (0,8-2,0) p < 0,01
Медиана выживаемости, мес 49,1 23,4 log-rank-тест,p < 0,01
Кумулятивная доля выживших (метод Каплана-Майера) О Заверш. + Цензурир.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
_быстрое ВУПСА
медленное ВУПСА
+ .
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Время, мес
Рис. 1. Общая выживаемость больных локализованным РПЖ в зависимости от ВУПСА
Кумулятивная доля выживших (метод Каплана-Майера) О Заверш. + Цензурир.
— быстрое ВУПСА 1 • медленное ВУПСА
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Время, мес
Рис. 2. Общая выживаемость больных местно-распространенным РПЖ в зависимости от ВУПСА
дователей . В этих работах не проводили оценку клинического значения ВУПСА и сопоставление изучаемого параметра с характеристиками опухолевого процесса. Исследовательские группы больных были представлены исключительно пациентами с локализованным РПЖ. В работе S.J. Freedland и со-авт. не было обнаружено зависимости между исходной динамикой ПСА и послеоперационными патоморфологическими изменениями, а также выживаемостью пациентов после РПЭ . Однако исследование было построено на небольшом (n = 86)
клиническом материале, а время послеоперационного наблюдения составило 2 года.
В нашей работе на большой когорте больных (п = 912) впервые показана корреляция между ВУПСА и характеристиками опухолевого процесса, возрастом и уровнем образования пациента. Установлено, что ВУПСА уменьшалось по мере снижения диффе-ренцировки РПЖ, увеличения его распространенности, а также нарастания исходного значения ПСА. Отмечено достоверное увеличение скорости роста ПСА по мере уменьшения возраста и уровня об-
Кумулятивная доля выживших (метод Каплана-Майера) О Заверш. + Цензурир.
-0,2____
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
Время, мес
Рис. 3. Общая выживаемость больных генерализованным РПЖв зависимости от ВУПСА
разования пациента. Некоторые авторы полагают, что с увеличением лет обучения пациента имеется тенденция к снижению агрессивности выявляемого РПЖ , что согласуется с данными нашей работы.
Одним из результатов исследования является подтверждение прогностического значения исходного ВУПСА у больных РПЖ независимо от распространенности опухолевого процесса. По мере увеличения скорости роста ПСА выживаемость достоверно снижалась.
Результаты исследования дают основания полагать, что исходная динамика концентрации ПСА отражает фактическую скорость роста РПЖ. Оценка исследованного показателя открывает хорошие возможности для изучения кинетики роста опухолей ПЖ подобно тому, как это было сделано нами у больных раком шейки матки .
ЛИТЕРАТУРА
1. Матвеев Б.П. Клиническая онкоуроло-гия. М.: ИД «АБВ-пресс», 2011;
с. 495-525.
6. D’Amico A.V., Moul J.W., Carroll P.R.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
9. Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: for whom? J Clin Oncol 2005;23:8165-9.
10. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Зимин А.А. Клиническое и прогностическое значение исходного времени удвоения простатспецифического антигена
у больных раком предстательной железы. Вопр онкол 2012;58(6):817-20.
biochemical recurrence after radical prostatectomy. Urology 2001;57:476-80.
18. Жаринов Г.М., Гущин В.А. Скорость роста и клеточная потеря при раке шейки матки. Вопр онкол 1989;35(1):21—5.